Каннабидиол (КБД) является естественным непсихоактивным каннабиноидом, содержащимся в Cannabis sativa, широко известной как каннабис или конопля. Хотя в настоящее время доступные продукты CBD не соответствуют стандартам безопасности большинства органов по безопасности пищевых продуктов, которые будут одобрены в качестве пищевой добавки или пищевой добавки, CBD в последние годы привлекает широкое внимание из-за его различных потенциальных преимуществ для здоровья. В то время как в первую очередь известный своими терапевтическими эффектами в управлении эпилептическими припадками, психозом, беспокойством, (нейропатической) болью и воспалением, влияние КБД на функцию мозга также вызвало интерес исследователей и людей, стремящихся улучшить когнитивные функции. Основная цель этого обзора состоит в том, чтобы собрать, синтезировать и консолидировать научно доказанные доказательства влияния КБД на функцию мозга и его терапевтическое значение при лечении неврологических и психических расстройств. Во-первых, представлена базовая справочная информация по КБД, включая его биомолекулярные свойства и механизмы действия. Затем доказательства воздействия КБД в мозг человека сопровождаются обсуждением потенциальных последствий КБД в качестве нейротерапевтического агента. Рассмотрена потенциальная эффективность КБД в уменьшении хронической боли, а также в уменьшении симптомов различных заболеваний головного мозга, таких как эпилепсия, болезнь Альцгеймера, Хантингтона и болезнь Паркинсона. Кроме того, изучаются последствия использования КБД для лечения психических состояний, таких как психоз, беспокойство и страх, депрессия и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ. Затем предоставляется обзор благотворного влияния КБД на аспекты поведения человека, такие как сон, двигательный контроль, познание и память. Поскольку продукты CBD остаются в значительной степени нерегулируемыми, крайне важно решать этические проблемы, связанные с их использованием, включая качество продукции, последовательность и безопасность. Поэтому в этом обзоре обсуждается необходимость ответственных исследований и регуляции КБД для обеспечения его безопасности и эффективности в качестве терапевтического средства при расстройствах головного мозга или для стимуляции поведенческих и когнитивных способностей здоровых людей.
1 Введение
1.1 Обзор и статистика
Каннабидиол (КБД) является одним из более чем 140 видов каннабиноидов, обнаруженных в Cannabis sativa. Он не является психоактивным и влияет на сигнальные пути в мозге иначе, чем тетрагидроканнабинол (ТГК), ключевое и наиболее сильное психоактивное соединение каннабиса. ТГК несет ответственность за «высокий уровень», который вызван потреблением каннабиса, а также несет ответственность за зависимость (Urits et al., 2021; Legare et al., 2022), тогда как CBD не опьяняет и не вызывает злоупотребления или потенциала зависимости (Chesney et al., 2020 ; Urits et al., 2021). Кроме того, КБД характеризуется высокой липофильностью и, следовательно, быстро распределяется в мозге, жировой ткани и других органах при приеме. Тем не менее, он имеет низкую растворимость и всасывание в воде при введении в капсулах, что вызывает переменную фармакокинетику. Биодоступность через ингаляцию в среднем составляет 31%, в то время как оральная биодоступность составляет около 6% у людей (Chayasirisobhon, 2020).
Использование продуктов, полученных из КБР, неуклонно растет, особенно в странах, которые имеют гибкие правила в отношении продуктов на основе каннабиса. Тем не менее, даже в странах, где продукты CBD не имеют одобрения регулирующих органов, они все еще продаются и используются для самолечения против различных условий (Britch et al., 2021). КБД в основном используется для улучшения самочувствия и облегчения симптомов нескольких заболеваний. Статистические данные о распространенности КБР как терапевтического продукта во всем мире не являются широко доступными. Использование продуктов на основе КБД в качестве терапевтического средства высоко в Соединенных Штатах и Канаде, с 26,1% и 16,2%, соответственно, тогда как он сравнительно менее популярен в Европе, с распространенностью от 10,9% до 14% (Casanova et al., 2022; Goodman et al., 2022).
Результаты онлайн-опроса для определения моделей использования, дозы и самовоспринимаемых эффектов КБД показали, что большинство пользователей были в возрасте от 25 до 54 лет (72,2%) (Moltke и Hindocha, 2021). Наиболее цитируемыми причинами использования КБД в этой выборке были беспокойство (42,6%), проблемы со сном (42,5%), стресс (37%), а также общее состояние здоровья и благополучие (37%). Пожилые люди чаще использовали КБД для облегчения боли, чем по любой другой причине, а использование КБД было выше у мужчин, чем у женщин. Респонденты высоко оценили эффективность КБР и не сообщили о неблагоприятных последствиях.
1.2 Важность понимания влияния КБД на функцию мозга
Растет интерес к применению КБД в качестве терапевтического средства. Действительно, КБР обладает предполагаемыми противосудорожными, антипсихотическими, анксиолитическими, противовоспалительными и антитравмирующими свойствами, которые имеют решающее значение в здравоохранении (Batalla et al., 2020). Поскольку CBD обладает противосудорожными свойствами, Epidiolex, единственное одобренное FDA лекарство, основанное на КБД, используется во всем мире для лечения судорог, связанных с синдромом Леннокса-Гасто, синдромом Драве и туберкулезным склерозом. Однако низкая доступность и доступность противосудорожных препаратов, особенно в странах с низким уровнем дохода, являются основными препятствиями для лечения эпилепсии (Leitinger et al., 2020). КБД также может использоваться для лечения симптомов тревоги и других психических расстройств путем регулирования активности мозга и моделей связи (O’Neill et al., 2021). Большинство обычных антипсихотических и антидепрессантов связаны с низким уровнем ответа, неблагоприятными эффектами, ограниченной толерантностью и приверженностью (Kruizinga et al., 2021). Массовое производство и распространение препаратов на основе КБД может обеспечить решение этих проблем и может значительно повысить доступность и приверженность психиатрическим методам лечения при одновременном снижении побочных эффектов. Тем не менее, необходимо сначала устранить пробелы в знаниях о влиянии КБР на функцию мозга, а также на безопасность потребления КБД, и необходимо определить новый нормативный путь для КБР.
Понимание влияния КБД на функцию мозга имеет несколько преимуществ. Во-первых, важно установить эффективность продуктов на основе КБД в качестве вмешательства для неврологических и психических расстройств, не говоря уже о возможных других применениях в облегчении боли, продвижении сна, снижении стресса и когнитивном улучшении. Во-вторых, изучение влияния КБД на мозг – это возможность оценить риск для мозга, создаваемый КБД, будь то в долгосрочной перспективе или нет. Наконец, понимание того, влияет ли КБР на функцию мозга, имеет последствия для политиков. В настоящее время многие страны еще не легализовали продукты на основе каннабиса, даже в терапевтических целях. Научные данные имеют решающее значение для изменения политики. Если КБР продемонстрирует, что это жизнеспособное вмешательство для любых или всех названных проблем со здоровьем, его использование может улучшить качество жизни миллионов людей во всем мире. Поэтому важно рассмотреть влияние КБД на мозг с помощью различных научных источников и методов.
1.3 Сфера охвата обзора
Этот обзор направлен на сбор, синтез, анализ и консолидацию научно доказанных доказательств влияния КБД на функцию мозга и его значение в лечении заболеваний головного мозга. Для достижения этой цели предоставляется некоторая справочная информация о КБР, включая его биомолекулярные свойства и механизмы действия. Далее обсуждаются результаты визуализации человеческого мозга и нейрофизиологических исследований. После этого рассматриваются потенциальные последствия КБД в качестве нейротерапевтического агента: рассматриваются клинические применения КБД при лечении неврологических и психических расстройств, а также применение КБД для улучшения аспектов поведения человека. Наконец, представлен обзор будущих исследований по КБР и его этических последствий.
2 КБД и эндоканнабиноидная система
2.1 Эндоканнабиноидная система (ECS) и ее роль в регулировании функции мозга
Эндоканнабиноидная система (ECS) контролирует большинство функций организма, включая сон, температуру, прием боли, воспалительные и иммунные реакции, обучение и память, обработку эмоций и питание, что делает ее предметом большинства исследований в области разработки лекарств. ECS стала посредником краткосрочной и долгосрочной синаптической пластичности. Он включает в себя по меньшей мере два рецептора с G-белком (GPCR), сопутствующие эндогенные лиганды, такие как анандамид (AEA) и 2-арахидоноилглицерин (2-AG), и ферменты, необходимые для синтеза и деградации (Lu and Mackie, 2016). Двумя основными GPCR являются каннабиноидный рецептор типа 1 (CB1) и каннабиноидный рецептор типа 2 (CB2). Первый считается наиболее распространенным GPCR в центральной нервной системе и широко экспрессируется в префронтальной коре, гиппокампе и базальных ганглиях (Freund et al., 2003; Harkany et al., 2008). CB2, с другой стороны, является более распространенными иммунными клетками.
Термин «расширенная эндоканнабиноидная система» используется для обозначения более широкой сети сигнальных молекул и рецепторов, которые взаимодействуют с ECS (Cristino et al., 2020). Это связано с реадгументацией различных физиологических процессов, включая боль, воспаление, метаболизм и сердечно-сосудистую функцию. Эта расширенная система включает в себя другие липидные сигнальные молекулы, такие как N-ациметаналомины (NAE), отличающиеся от AEA, которые могут активировать каннабиноидные рецепторы, а также другие рецепторы и ферменты, которые участвуют в регуляции различных физиологических процессов. Например, NAE, такие как пальмитойлтанамид (PEA) и олеойлэтаноламид (OEA), могут активировать CB1 и CB2, а также другие рецепторы, такие как активированный пролифератором пероксисом альфа-рецептор (PPARα) и потенциальный ваниноидный канал 1 (TRPV1), которые участвуют в регуляции боли и воспаления Kasatkina et al., 2021(Kasatkina). Аналогично, 2-AG может активировать как CB1, так и CB2, а также другие рецепторы, такие как G-белковый рецептор 55 (GPR55), который участвует в регуляции артериального давления и воспаления (Sugiura and Waku, 2000 ; Balenga et al., 2011).
Тот факт, что рецепторы CB1 образуют гомодимеры и гетеродимеры с другими GPCR, включая рецепторы CB2 и дофаминовые, опиоидные, серотониновые и орексиновые рецепторы, и что несколько гетеродимеров были описаны как специфические модуляторы функции гиппокампа, дополнительно поддерживает зависимую от местоположения модуляцию каннабиноидной сигнализации (Batal и др.Cristino et al., 2020 Активации гетеродимеров приводят к эффектам, которые противостоят эффектам изолированной активации рецептора CB1. Это явление, вместе с различными G-белками, которые могут связывать CB1, объясняет разнообразную природу действия CB1 в зависимости от соседнего взаимодействия и местоположения белка.
ECS контролирует основанные на активности формы пластичности, вызывая долгосрочные изменения в высвобождении γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) (Winters and Vaughan, 2021). Возбуждение гиппокампа может вызвать выработку 2-AG, который затем действует на пресинаптический ГАМК-эргофизический синапс, тем самым модулируя возбудимость, регулируя ингибирующий тон цепей гиппокампа (Abate et al., 2021). Кроме того, синаптическая пластичность в миндалине имеет решающее значение в приобретении, хранении и исчезновении отравляющих воспоминаний, и ECS стала важнейшим посредником таких явлений, связанных с нейропластичностью (Viveros et al., 2007). Было высказано предположение, что эндоканнабиноиды способствуют исчезновению аверсивных воспоминаний посредством их селективного ингибирующего воздействия на локальные ингибирующие сети в миндалевидном теле. Это свидетельствует о функциональной роли эндоканнабиноидной синаптической пластичности на основе высвобождения (Marsicano et al., 2002; Azad et al., 2004). В дополнение к миндалине, гипоталамус был предложен в качестве потенциального места для каннабиноид-индуцированной нейронной пластичности. В этой области считается, что каннабиноидно-зависимая синаптическая пластичность играет определенную роль в регулировании системы реагирования на стресс (Di et al., 2003; Riedel and Davies, 2005).
2.2 Передача сигнала, связанная с КБР
Хотя молекулярные пути и механизмы, с помощью которых действует КБД, еще не полностью установлены (Batalla et al., 2020), предполагается, что КБД может напрямую взаимодействовать с различными рецептор-зависимыми и независимыми механизмами (Schouten et al., 2022), тем самым ориентируясь на несколько путей и механизмов действия, которые способствуют различным терапевтическим приложениям (Britch et al., 2021; Legare et al., 2022).Figure 1 CBD участвует в активации каналов (например, TRPV1), факторов транскрипции (например, PPARγ) и различных GPCR, таких как CB1, CB2, GPR55, рецептор серотонина 1A (5-HT1A) и аденозин A2a-рецептор.
